PermaNet Dual, ein neues Deltamethrin - Foshan Pharmaceutical AF Group Co., Ltd

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12232 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netze haben in Versuchen in ganz Afrika eine verbesserte entomologische und epidemiologische Wirkung gezeigt. Dies führt zu einer erhöhten Nachfrage nach dieser neuartigen Netzklasse in Malaria-Endemieländern. PermaNet Dual ist ein neues Deltamethrin-Chlorfenapyr-Netz, das von Vestergaard Sàrl entwickelt wurde, um Malariakontrollprogrammen mehr Optionen zu bieten. Wir haben einen experimentellen Hüttenversuch durchgeführt, um die Wirksamkeit von PermaNet Dual gegen wilde, frei fliegende, pyrethroidresistente Anopheles gambiae sensu lato in Covè, Benin, zu bewerten. PermaNet Dual führte im ungewaschenen Zustand zu einer höheren Mückensterblichkeit im Vergleich zu einem Nur-Pyrethroid-Netz und einem Pyrethroid-Piperonylbutoxid-Netz (77 % mit PermaNet Dual vs. 23 % mit PermaNet 2.0 und 56 % mit PermaNet 3.0, p < 0,001) und nach 20 standardisierten Wäschen (75 % mit PermaNet Dual vs. 14 % mit PermaNet 2.0 und 30 % mit PermaNet 3.0, p < 0,001). Unter Verwendung einer von der Weltgesundheitsorganisation festgelegten vorläufigen Nichtunterlegenheitsspanne war PermaNet Dual auch einem Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netz, das einen verbesserten Wert für die öffentliche Gesundheit gezeigt hat (Interceptor G2), hinsichtlich der Vektormortalität nicht unterlegen (79 % vs. 76 %). OR = 0,878, 95 %-KI 0,719–1,073), jedoch nicht zum Schutz vor Bluternährung (35 % vs. 26 %, OR = 1,424, 95 %-KI 1,177–1,723). PermaNet Dual stellt eine weitere Option dieser hochwirksamen Netzklasse zur verbesserten Bekämpfung von Malaria vor, die durch pyrethroidresistente Mücken übertragen wird.

Mit Insektiziden behandelte Netze (ITNs) sind die wirksamste und am weitesten verbreitete vorbeugende Maßnahme gegen Malaria. Es wurde durchweg gezeigt, dass sie unter Studien-1 und Programmbedingungen2 die Malaria-Morbidität und -Mortalität reduzieren und von allen Interventionen den größten Beitrag zur jüngsten Reduzierung der Malaria3 geleistet haben. Ihre Abhängigkeit von einer einzigen Insektizidklasse – den Pyrethroiden – hat jedoch einen selektiven Druck ausgeübt, der die Ausbreitung der Pyrethroidresistenz bei Malariaüberträgern begünstigt. Zwischen 2010 und 2020 stellten 88 % der Malaria-Endemieländer eine Pyrethroidresistenz bei mindestens einer Vektorart fest4. Obwohl Studien zeigen, dass ITNs trotz Resistenz weiterhin vor Malariainfektionen schützen5, belegen zahlreiche Belege eine erhöhte Überlebensrate und Bluternährung von Mücken, die Pyrethroid-ITNs ausgesetzt waren6,7,8,9. Angesichts ihrer Bedeutung für die Malariaprävention und -kontrolle könnte jeder weitere Verlust der ITN-Wirksamkeit zu einem Wiederauftreten von Fällen und Todesfällen führen.

Als Reaktion auf diese Bedrohung wurden ITNs mit zwei Wirkstoffen entwickelt, die ein Pyrethroid mit einer anderen Verbindung kombinieren und so die Kontrolle über pyrethroidresistente Malariavektoren wiederherstellen sollen. Der erste neuartige ITN-Typ kombiniert Pyrethroide mit Piperonylbutoxid (PBO); ein Synergist, der die Wirksamkeit von Pyrethroiden steigert, indem er entgiftende Enzyme neutralisiert, die mit der Pyrethroidresistenz verbunden sind10. Pyrethroid-PBO-ITNs zeigten in experimentellen Hut11,12,13,14,15 und Cluster-randomisierten kontrollierten Studien (cRCTs)16,17 eine verbesserte entomologische und epidemiologische Wirksamkeit im Vergleich zu reinen Pyrethroid-ITNs. Seitdem haben sie von der WHO eine bedingte Empfehlung für die Verbreitung in Gebieten erhalten, in denen Vektoren eine Pyrethroidresistenz aufweisen, was in den letzten Jahren zu einem deutlichen Anstieg ihres Einsatzes in endemischen Ländern geführt hat18. Pyrethroid-PBO-ITNs gelten jedoch nicht ohne Einschränkungen. Insbesondere bestehen Bedenken hinsichtlich ihrer Haltbarkeit nach längerer Haushaltsnutzung19. Experimentelle Hüttenversuche in Westafrika deuten auch darauf hin, dass Pyrethroid-PBO-ITNs in Gebieten mit erhöhter Pyrethroidresistenz, die durch komplexe und vielfältige Mechanismen vermittelt wird, möglicherweise begrenztere Vorteile bieten20. Für eine wirksame und nachhaltige Vektorbekämpfung werden daher mehr ITN-Typen benötigt, die idealerweise andere neuartige Insektizide enthalten, für die Vektoren anfällig sind.

In jüngerer Zeit sind ITNs erhältlich, die Pyrethroide mit Chlorfenapyr kombinieren, einem Pyrrol-Insektizid, das die Mitochondrienfunktion stört. Chlorfenapyr stellt einen neuen Wirkmechanismus für die öffentliche Gesundheit dar, der sich zur Bekämpfung von Vektoren eignet, die komplexe Resistenzmechanismen gegen aktuelle Insektizide entwickelt haben. Ein von BASF entwickeltes Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITN (Interceptor G2) wurde von der WHO21 präqualifiziert, nachdem in experimentellen Hüttenversuchen in Benin22, Burkina Faso23, der Elfenbeinküste24 und Tansania25,26 eine verbesserte Kontrolle pyrethroidresistenter Malariavektoren nachgewiesen wurde. Hinweise auf epidemiologische Auswirkungen ergeben sich auch aus groß angelegten Versuchen und Pilotverteilungsprogrammen in mehreren Ländern. Vor allem cRCTs in Benin27 und Tansania28 zeigten, dass Interceptor G2 die Malariainzidenz bei Kindern über einen Zeitraum von zwei Jahren um 46 % bzw. 44 % im Vergleich zu Standard-ITNs, die nur Pyrethroid enthielten, reduzierte. Basierend auf diesen Erkenntnissen hat die WHO kürzlich eine dringende Empfehlung für den Einsatz von Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs gegenüber reinen Pyrethroid-ITNs zur Malariaprävention in Gebieten herausgegeben, in denen Vektoren gegen Pyrethroide resistent sind29. Dies führt weltweit zu einem erheblichen Anstieg der Nachfrage und des Bestellvolumens für Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs für den Einsatz in Endemieländern30. Die Entwicklung innovativerer Sorten wirksamer Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netze von mehreren Herstellern mit robuster Produktionskapazität wird dazu beitragen, die Gesundheit des ITN-Marktes zu verbessern, den Wettbewerb zu erhöhen und zu einem verbesserten Zugang zu erschwinglicheren ITN-Produkten für eine optimale Vektorkontrollwirkung zu führen31.

PermaNet Dual ist ein neues Deltamethrin-Chlorfenapyr-ITN, das von Vestergaard Sàrl entwickelt wurde. Angesichts der unerschwinglichen Kosten- und Zeitinvestitionen, die für die Durchführung von cRCTs erforderlich sind, um von der WHO präqualifiziert zu werden und erfolgreich in den ITN-Markt einzutreten, muss PermaNet Dual Halbfeldversuchen unterzogen werden, um seine entomologische Überlegenheit gegenüber Standard-ITNs, die nur Pyrethroid enthalten, nachzuweisen32,33. Es wird auch erwartet, dass es eine Nichtunterlegenheit gegenüber einem Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITN zeigt, das empirische Beweise für einen verbesserten Nutzen für die öffentliche Gesundheit erbracht hat. Um Wirksamkeitsdaten im Rahmen einer PermaNet Dual-Dossiereinreichung zur Bewertung durch das Prequalification Unit Vector Control Product Assessment Team (PQT/VCP) zu generieren, führten wir eine experimentelle Hüttenstudie durch, um die Wirksamkeit und Waschbeständigkeit gegen wildes, frei fliegendes Pyrethroid zu bewerten -resistente Anopheles gambiae sensu lato (sl) in Benin. PermaNet Dual wurde ungewaschen und nach 20 standardisierten Wäschen getestet und mit drei Arten von WHO-präqualifizierten ITNs verglichen; ein reines Pyrethroid-Netz (PermaNet 2.0), ein Pyrethroid-PBO-Netz (PermaNet 3.0) und ein Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netz (Interceptor G2). Die Daten wurden analysiert, um die Nichtunterlegenheit von PermaNet Dual gegenüber Interceptor G2 gemäß einem aktuellen vorläufigen WHO-Protokoll32 zu beurteilen. Die Anfälligkeit der Vektorpopulation am Versuchshüttenstandort gegenüber den in den ITNs verwendeten Insektiziden wurde während des Versuchs mithilfe von WHO-Flaschen-Bioassays bewertet. Vor und nach dem Hüttenversuch aus ITNs geschnittene Netzstücke wurden auch in Labor-Bioassays getestet und auf ihren chemischen Gehalt analysiert. Gemäß den PQT/VCP-Datenanforderungen der WHO wurde der Versuch im Einklang mit den Grundsätzen der guten Laborpraxis (GLP) der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) in der CREC/LSHTM GLP-zertifizierten Einrichtung in Benin durchgeführt.

Der experimentelle Hüttenversuch wurde an der CREC/LSHTM-Feldstation in Covè im Süden Benins (7°14′N2°18′E) durchgeführt. Der Standort liegt in einem riesigen Reisbewässerungsgebiet, das ausgedehnte und dauerhafte Brutstätten für Mücken bietet. Ein. coluzzii und An. gambiae sensu stricto (ss) kommen sympatrisch vor, wobei erstere vorherrschend sind. Aktuelle Studien zeigen eine hohe Häufigkeit und Intensität der Pyrethroid- und Organochlorresistenz, aber eine Anfälligkeit gegenüber Carbamaten, Organophosphaten und Pyrrolen34. Genotypisierungs- und Genexpressionsstudien haben gezeigt, dass die Pyrethroidresistenz durch eine hohe Häufigkeit der Knockdown-Resistenz (kdr)-L1014F-Mutation und eine Überexpression von Cytochrom-P450-Monooxygenasen vermittelt wird35.

WHO-Flaschen-Bioassays36 wurden mit F1-Nachkommen von Anopheles gambiae sl durchgeführt, die als Larven von Brutplätzen in der Nähe der Versuchshüttenstation gesammelt wurden, um die Anfälligkeit der Vektorpopulation an der Versuchshüttenstation gegenüber den in den ITNs verwendeten Wirkstoffen zu beurteilen. Mücken wurden unterschiedlichen Konzentrationen von Deltamethrin (12,5 µg) und Chlorfenapyr (100 µg) ausgesetzt. Zusätzliche Expositionen wurden mit 2× (25 µg), 5× (62,5 µg) und 10× (125 µg) der diskriminierenden Konzentration von Deltamethrin durchgeführt, um die Intensität der Pyrethroidresistenz während des Versuchs zu bestimmen. Um den Synergismus und den Beitrag von Cytochrom-P450-Monooxygenasen zur Pyrethroidresistenz zu bewerten, wurden Mücken vorab mit Deltamethrin beschichteten Flaschen (12,5 µg) auch PBO (400 µg) ausgesetzt. Stammlösungen für jedes Insektizid wurden durch Auflösen von Insektizid technischer Qualität in Aceton hergestellt. Testflaschen wurden beschichtet, indem 1 ml Stammlösung in die Flaschen gegeben und manuell gedreht wurde. Ungefähr 100 nicht gefütterte, 3–5 Tage alte Mücken wurden jedem Insektizid und jeder Dosis 60 Minuten lang in vier Chargen zu je 25 Mücken ausgesetzt. Eine ähnliche Anzahl von Mücken wurde gleichzeitig Aceton und PBO-beschichteten Flaschen als Kontrollen ausgesetzt. Der Niederschlag wurde nach der Exposition aufgezeichnet und die Mücken wurden in beschriftete Becher überführt, ihnen Zugang zu 10 % (Gew./Vol.) Glukoselösung nach Belieben gewährt und bei 27 ± 2 °C und 75 ± 10 % relativer Luftfeuchtigkeit (RH) gehalten. Die Mortalität wurde für Deltamethrin nach 24 Stunden und für Chlorfenapyr alle 24 Stunden bis zu 72 Stunden aufgezeichnet.

Bei experimentellen Hüttenversuchen handelt es sich um standardisierte Simulationen von von Menschen bewohnten Unterkünften, die dazu dienen, die Wirksamkeit von Interventionen zur Vektorkontrolle in Innenräumen gegen wilde, frei fliegende Mücken unter kontrollierten Feldbedingungen zu bewerten. Wirtssuchende Mücken dringen nachts in Hütten ein, nachdem sie durch Geruchssignale angelockt wurden, die von menschlichen Freiwilligen ausgehen, die darin schlafen. Mücken, die in die Hütten eindringen, interagieren dann frei mit dem menschlichen Wirt und den Vektorkontrolleingriffen. Am Morgen werden sie gesammelt und auf physiologische und Verhaltensparameter hin bewertet. Das Malariakontrollpotenzial von Interventionen zur Vektorkontrolle wird in erster Linie anhand ihrer Fähigkeit bewertet, Vektormortalität zu induzieren (Übertragungskontrolle) und die Bluternährung zu verhindern (persönlicher Schutz).

Die verwendeten Versuchshütten waren westafrikanischer Bauart und aus Betonziegeln mit zementverputzten Wänden, einem Wellblechdach und einer Decke aus Polyethylen gebaut. Mücken drangen über vier Fensterschlitze mit einer Öffnung von 1 cm ein, die an zwei Seiten der Hütte angebracht waren. An der Rückwand jeder Hütte ragte eine Veranda mit Holzrahmen hervor, um austretende Mücken einzufangen. Die Hütten waren von einem wassergefüllten Wassergraben umgeben, um Mückenräubern fernzuhalten.

PermaNet Dual wurde mit drei anderen von der WHO vorqualifizierten ITNs verglichen; ein reines Pyrethroid-Netz (PermaNet 2.0), ein Pyrethroid-PBO-Netz (PermaNet 3.0) und ein Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netz (Interceptor G2). Nachfolgend finden Sie eine Beschreibung der verschiedenen im Versuch getesteten ITNs.

PermaNet Dual (Vestergaard Sàrl) ist ein Kandidat für 100-Denier-Polyester-ITN, beschichtet mit einer Kombination aus Deltamethrin und Chlorfenapyr mit 2,1 g/kg bzw. 5 g/kg.

Interceptor G2 (BASF) ist ein von der WHO präqualifiziertes 100-Denier-Polyester-ITN, das mit einer Kombination aus Alpha-Cypermethrin und Chlorfenapyr mit 2,4 g/kg bzw. 4,8 g/kg beschichtet ist.

PermaNet 3.0 (Vestergaard Sàrl) ist ein von der WHO präqualifiziertes ITN. Das Dachpaneel besteht aus 100-Denier-Polyethylen-Monofilament mit einer Kombination aus Deltamethrin und PBO mit 4 g/kg bzw. 25 g/kg. Die Seitenteile bestehen aus 100-Denier-Polyester-Multifilament, das mit Deltamethrin mit 2,1 g/kg beschichtet ist.

PermaNet 2.0 (Vestergaard Sàrl) ist ein von der WHO präqualifiziertes Polyester-ITN, das mit 1,4 g/kg Deltamethrin beschichtet ist.

Als Negativkontrolle wurde auch ein unbehandeltes Polyesternetz getestet, das nach einer ähnlichen technischen Spezifikation wie PermaNet® Dual entwickelt wurde.

Alle ITNs wurden ungewaschen getestet und 20 Mal gewaschen, um den Insektizidverlust über einen dreijährigen Feldeinsatz gemäß den WHO-Richtlinien37 zu ermitteln. Netze wurden in Hütten aufgestellt, indem die vier Kanten der Dachplatte mit Nägeln an den oberen Ecken der Hüttenwände befestigt wurden. Die Netze wurden mit 6 Löchern von jeweils 4 × 4 cm versehen, um die Abnutzung durch den routinemäßigen Gebrauch nachzuahmen. Neun Behandlungsarme wurden in neun Versuchshütten wie folgt bewertet:

Unbehandeltes Polyesternetz (Negativkontrolle)

PermaNet 2.0 – ungewaschen (nur Deltamethrin)

PermaNet 2.0 – 20x gewaschen

PermaNet 3.0 – ungewaschen (Dach: Deltamethrin plus PBO; Seiten: nur Deltamethrin)

PermaNet 3.0 – 20x gewaschen

Interceptor G2 – ungewaschen (Alpha-Cypermethrin plus Chlorfenapyr)

Interceptor G2 – 20x gewaschen

PermaNet Dual – ungewaschen (Deltamethrin plus Chlorfenapyr)

PermaNet Dual – 20x gewaschen

Freiwillige Menschen schliefen zwischen 21:00 und 06:00 Uhr in Hütten, um wilde, frei fliegende Mücken anzulocken. Jeden Morgen sammelten Freiwillige mit einer Taschenlampe und einem Sauger alle Mücken aus den verschiedenen Abteilungen der Hütte (unter dem Netz, im Zimmer, auf der Veranda) ein und legten sie in beschriftete Plastikbecher. Die Mückensammlungen wurden dann zur morphologischen Identifizierung und Bewertung der unmittelbaren Sterblichkeit und Bluternährung in das Feldlabor überführt. Überlebende, weibliche An. gambiae sl erhielten Zugang zu 10 %iger Glucoselösung (Gew./Vol.) und wurden bei Umgebungsbedingungen gehalten. Die verzögerte Mortalität wurde alle 24 bis 72 Stunden aufgezeichnet, um die verzögerte Wirkung von Chlorfenapyr zu erklären. Die Mückensammlungen wurden an 6 Tagen pro Woche durchgeführt und am 7. Tag wurden die Hütten gereinigt und gelüftet, um eine Kontamination vor dem nächsten Rotationszyklus zu verhindern. Die Schläfer wechselten täglich zwischen den Hütten, während die Behandlungen wöchentlich wechselten, um die Auswirkungen der unterschiedlichen Attraktivität der Wirts- und Hüttenposition auf das Eindringen von Mücken abzuschwächen. Pro Behandlung wurden außerdem sechs Replikatnetze verwendet, die täglich innerhalb der Behandlung gewechselt wurden. Die Studie wurde zwischen November 2020 und Januar 2021 für eine vollständige Behandlungsrotation (9 Wochen) fortgesetzt.

Die Wirksamkeit der experimentellen Hüttenbehandlungen wurde anhand der folgenden Ergebnismaße ausgedrückt:

Hütteneintritt – Anzahl der weiblichen Mücken, die in Versuchshütten gesammelt wurden.

Abschreckung (%) – Verringerung der Anzahl der in der behandelten Hütte gesammelten Mücken im Vergleich zur unbehandelten Kontrollhütte. Berechnet wie folgt:

Dabei ist Tu die Anzahl der in der unbehandelten Kontrollhütte gesammelten Mücken und Tt die Anzahl der in der behandelten Hütte gesammelten Mücken.

Exophilie (%) – Fluchtraten aufgrund möglicher Reizwirkungen einer Behandlung, ausgedrückt als Anteil der auf der Veranda gesammelten Mücken.

Bluternährende (%) – Anteil der bluternährten Mücken.

Hemmung der Blutfütterung (%) – Proportionale Verringerung der Blutfütterung in der behandelten Hütte im Vergleich zur unbehandelten Kontrollhütte. Berechnet wie folgt:

Dabei ist Bfu der Anteil der mit Blut gefütterten Mücken in der unbehandelten Kontrollhütte und Bft der Anteil der mit Blut gefütterten Mücken in der behandelten Hütte.

Persönlicher Schutz (%) – Verringerung der Anzahl bluternährter Mücken in der behandelten Hütte im Vergleich zur unbehandelten Kontrollhütte. Berechnet wie folgt:

Dabei ist Bu die Anzahl der mit Blut gefütterten Mücken in der unbehandelten Kontrollhütte und Bt die Anzahl der mit Blut gefütterten Mücken in der behandelten Hütte.

Verzögerte Mortalität (%) – Anteil toter Mücken, der alle 24 Stunden bis zu 72 Stunden nach der Sammlung beobachtet wird.

Gesamttötungseffekt (%) – Anzahl der in der behandelten Hütte getöteten Mücken im Verhältnis zur Anzahl, die in der unbehandelten Kontrollhütte gesammelt wurde. Berechnet wie folgt:

Dabei ist Kt die Zahl der toten Mücken in der behandelten Hütte, Ku die Zahl der toten Mücken in der unbehandelten Kontrollhütte und Tu die Zahl der in der unbehandelten Kontrollhütte gesammelten Mücken.

Für jeden ITN-Typ wurden vor und nach dem Hüttenversuch aus zufällig ausgewählten ungewaschenen und gewaschenen Netzen insgesamt 5 Netzstücke (eines aus jeder Platte) mit den Maßen 30 × 30 cm geschnitten. Aufgrund des Mosaikdesigns von PermaNet 3.0 wurden zwei zusätzliche Netzstücke aus der Dachplatte geschnitten, um insgesamt 7 Stücke und eine repräsentative Stichprobe von Pyrethroid-PBO-eingearbeiteten Stücken gemäß der Empfehlung der WHO zu erhalten38. Netzstücke wurden in beschriftete Aluminiumfolie eingewickelt und vor und zwischen der Verwendung für ergänzende Kegel-Bioassays und Tunneltests bei 30 °C gelagert. Nach der Verwendung in Labor-Bioassays wurden die Netzstücke bei 4 °C gelagert, bevor sie zur chemischen Analyse des Insektizidgehalts an das Centre Walloon de Recherches Agronomiques (CRA-W) in Belgien geschickt wurden.

Um zusätzliche Daten zur ITN-Wirksamkeit bereitzustellen, wurden vor und nach dem Hüttenversuch Laborkegel-Bioassays und Tunneltests mit Netzstücken durchgeführt, die aus ungewaschenen und gewaschenen ITNs geschnitten wurden. Kegel-Bioassays wurden mit dem anfälligen An durchgeführt. gambiae ss Kisumu-Stamm zur Beurteilung der Pyrethroid-Komponente von ITNs, während Tunneltests mit dem Pyrethroid-resistenten An durchgeführt wurden. Gambiae sl Covè-Stamm zur Beurteilung der Chlorfenapyr-Komponenten von PermaNet Dual und Interceptor G2.

Ein. Der Stamm gambiae ss Kisumu ist ein insektizidempfindlicher Referenzstamm, der aus Kisumu im Westen Kenias stammt.

Ein. Der Stamm gambiae sl Covè ist ein F1-Nachkomme von Mücken, die auf dem Versuchshüttenstandort in Covè im Süden Benins gesammelt wurden. Es ist sehr resistent gegen Pyrethroide und Organochlor, aber anfällig für andere Insektizidklassen, einschließlich Chlorfenapyr. Die Resistenz wird durch die kdr-L1014F-Mutation und die Überexpression von Cytochrom-P450-Monooxygenasen vermittelt35.

Alle vor und nach dem Hüttenversuch aus ungewaschenen und gewaschenen ITNs geschnittenen Netzstücke wurden in Kegel-Bioassays gegen das anfällige An getestet. Gambiae SS Kisumu-Stamm. Ungefähr 10, 2–5 Tage alte Mücken wurden jedem Netzstück 3 Minuten lang in zwei replizierten Kegeln ausgesetzt, die ~ 5 Mücken enthielten, was insgesamt ~ 50 Mücken pro Behandlungsarm ergab. Nach der Exposition wurden die Mücken in beschriftete Becher überführt, ihnen wurde Zugang zu 10 % (Gew./Vol.) Glucoselösung gegeben und sie wurden bei 27 ± 2 °C und 75 ± 10 % relativer Luftfeuchtigkeit gehalten. Der Knockdown wurde nach 60 Minuten aufgezeichnet und die Mortalität verzögerte sich alle 24 Stunden bis zu 72 Stunden.

Frühere Studien zeigen, dass Kegel-Bioassays nicht in der Lage sind, die Feldwirksamkeit von ITNs auf Chlorfenapyr-Basis vorherzusagen39. Um die Wirksamkeit der Chlorfenapyr-Komponente der Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netze zu beurteilen, führten wir daher Tunneltests gegen das pyrethroidresistente Covè mit zwei zufällig ausgewählten Netzstücken aus ungewaschenen und gewaschenen PermaNet 2.0-, Interceptor G2- und PermaNet Dual-Netzen vor und nachher durch Der Hüttenprozess. Tunneltests sind eine Versuchskammer, die die Verhaltensinteraktionen nachahmt, die zwischen frei fliegenden Mücken und Netzen bei der Wirtssuche auftreten. Der Entwurf besteht aus einem quadratischen Glastunnel, der auf einem Drittel seiner Länge durch einen Holzrahmen geteilt ist, der mit einem Netzmuster versehen ist. Im kurzen Abschnitt des Tunnels wurde ein Meerschweinchenköder in einem Käfig mit offenen Maschen gehalten, während im langen Abschnitt etwa 100, 5–8 Tage alte Mücken in der Abenddämmerung freigelassen und über Nacht dort gelassen wurden. Netzproben wurden mit 9 Löchern mit einem Durchmesser von 1 cm versehen, um den Eintritt von Mücken in die mit Köder versehene Kammer zu erleichtern. Am Morgen wurden die Mücken aus dem Tunnel eingesammelt und auf Sterblichkeit und Bluternährung untersucht. Überlebende Mücken wurden in beschriftete Plastikbecher gegeben, hatten Zugang zu 10 % (w/v) Glucoselösung und wurden bei 27 ± 2 °C und 75 ± 10 % relativer Luftfeuchtigkeit gehalten. Die verzögerte Mortalität wurde alle 24 bis 72 Stunden erfasst. Eine ähnliche Anzahl von Mücken wurde gleichzeitig in Kegel-Bioassays und Tunneltests als Negativkontrolle unbehandelten Netzstücken ausgesetzt.

Nach der Verwendung in Bioassays wurden alle vor und nach dem experimentellen Hüttenversuch aus den ausgewählten ungewaschenen und gewaschenen ITNs geschnittenen Netzstücke auf ihren Gehalt an Deltamethrin, Alpha-Cypermethrin, Chlorfenapyr und PBO untersucht.

Deltamethrin und/oder Chlorfenapyr in PermaNet Dual, PermaNet 2.0 und PermaNet 3.0 (Seiten) wurden aus Nettoproben durch Ultraschallbehandlung mit Heptan unter Verwendung von Dicyclohexylphthalat als internem Standard extrahiert und durch Normalphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit UV-Diodenarray-Detektion (HPLC-DAD) bestimmt ). Alpha-Cypermethrin und Chlorfenapyr in Interceptor G2 wurden aus Nettoproben durch Ultraschallbehandlung mit Heptan unter Verwendung von Dicyclohexylphthalat als internem Standard extrahiert und durch Gaschromatographie mit Flammenionisationsdetektion (GC-FID) bestimmt.

Deltamethrin in PermaNet 3.0 (Dach) wurde aus Netzproben durch 30-minütiges Erhitzen unter Rückfluss mit Xylol unter Verwendung von Dicyclohexylphthalat als internem Standard extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Hexan gelöst. Deltamethrin wurde durch Normalphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit UV-Diodenarray-Detektion (HPLC-DAD) bestimmt. PBO im PermaNet 3.0-Dach wurde aus Nettoproben durch 30-minütiges Erhitzen unter Rückfluss mit Xylol unter Verwendung von Octadecan als internem Standard extrahiert und durch Gaschromatographie mit Flammenionisationsdetektion (GC-FID) bestimmt.

Jede Analysemethode wurde unter Verwendung der internen Standardkalibrierung durchgeführt. Die verwendeten Analysemethoden basierten auf validierten und standardisierten Methoden, die vom Collaborative International Pesticides Analytical Council (CIPAC) veröffentlicht wurden. Die Ergebnisse der chemischen Analyse wurden verwendet, um die proportionale Retention von Wirkstoff(en) und Synergisten nach 20 Wäschen zu berechnen.

Proportionale Ergebnisse (Mortalität, Bluternährung, Exophilie) wurden zwischen den experimentellen Hüttenbehandlungen mithilfe einer blockierten logistischen Regression verglichen, während numerische Ergebnisse (Eingabe) mithilfe einer negativen binomialen Regression verglichen wurden. Für jedes Ergebnis wurden separate Modelle angepasst und angepasst, um Unterschiede zwischen den Hütten, Schläfern, Tagen des Versuchs und dem Waschpunkt für die gepoolte Analyse zu berücksichtigen. Darüber hinaus wurde PermaNet Dual gemäß den jüngsten vorläufigen Leitlinien der WHO auf seine Nichtunterlegenheit gegenüber Interceptor G2 und seine Überlegenheit gegenüber PermaNet 2.0 und PermaNet 3.0 hinsichtlich Mückensterblichkeit und Bluternährungsergebnissen bewertet. Die Ergebnisse mit ungewaschenen und gewaschenen Netzen wurden zusammengefasst, um eine einzige Wirksamkeitsschätzung über die Lebensdauer des Netzes zu erstellen. Alle Analysen wurden in Stata Version 17 durchgeführt.

Die ethische Genehmigung für die Studie wurde von den Forschungsethikkommissionen des Gesundheitsministeriums von Benin (Ref. Nr. 34, 09.09.2020) und der London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM) (Ref. 26429) erteilt. Vor der Teilnahme wurde von allen menschlichen freiwilligen Schläfern eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Den Schläfern wurde über die Dauer der Studie und vier Wochen nach Abschluss eine kostenlose Chemoprophylaxe angeboten, um das Malaria-Infektionsrisiko zu mindern. Die Genehmigung für die Verwendung von Meerschweinchen für Tunneltests wurde vom LSHTM Animal Welfare Ethics Review Board eingeholt (Ref.: 2020-01). Meerschweinchenkolonien wurden am CREC/LSHTM gemäß Standardarbeitsanweisungen (SOPs) gehalten, die im Einklang mit den einschlägigen nationalen und internationalen Vorschriften zur Verwendung von Tieren für wissenschaftliche Forschungszwecke entwickelt wurden. Die Berichterstattung über diese Studie erfolgt im Einklang mit den Richtlinien von Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments (ARRIVE).

Um die Einhaltung der OECD-GLP-Grundsätze sicherzustellen, wurden im Rahmen der Initiierung, Durchführung und Berichterstattung der Studie eine Reihe von Aktivitäten umgesetzt. Das Studienprotokoll wurde von einem entsprechend geschulten Studienleiter entwickelt und vor Beginn der Studie vom Sponsor genehmigt. Die für die Studie verwendete Ausrüstung (Präzisionswaagen zum Wiegen von Insektiziden, Kühlschränke für die Lagerung von ITN-Proben und Datenlogger) wurde vor der Verwendung kalibriert. Alle im Hüttenversuch verwendeten ITN-Produkte wurden auf ihr Verfallsdatum überprüft und mit entsprechenden Analysezertifikaten versehen. Es wurde bestätigt, dass das vom Hersteller (Vestergaard Sàrl) gelieferte Kandidatennetz aus drei Produktionschargen stammte. Darüber hinaus wurden die Umgebungsbedingungen, unter denen diese Produkte gelagert wurden, täglich mithilfe eines kalibrierten Datenloggers überprüft. Die für Kegel-Bioassays und Tunneltests verwendeten Mücken wurden im Einklang mit festgelegten SOPs aufgezogen und transportiert, um die Integrität der getesteten Stämme sicherzustellen. Alle Computersysteme (Datenlogger, Datenbanken, Statistiksoftware), die zur Datenerfassung, -eingabe und -verarbeitung verwendet werden, wurden vor der Verwendung validiert. Über jeden während der Studie durchgeführten Eingriff wurden Aufzeichnungen geführt. Das Qualitätssicherungsteam der CREC/LSHTM-Einrichtung führte Inspektionen des Studienprotokolls, kritischer Phasen der Implementierung, der Datenqualität und des Abschlussberichts durch, um die Einhaltung der GLP zu bewerten, und es wurden keine Nichtkonformitäten festgestellt. Der Abschlussbericht wird zusammen mit allen studienbezogenen Dokumenten bis zu 15 Jahre lang sicher im physischen und elektronischen Archiv der Einrichtung aufbewahrt. Bei den im Jahr 2021 vom South African National Accreditation System (SANAS), der GLP-Zertifizierungsstelle der Einrichtung, durchgeführten Studieninspektionen wurden ebenfalls keine Nichtkonformitäten festgestellt.

Sterblichkeit wilder pyrethroidresistenter An. gambiae sl aus der Covè-Hüttenstation nach Exposition gegenüber der diskriminierenden Konzentration von Deltamethrin betrug 28 %, was die hohe Häufigkeit der Pyrethroidresistenz in der Covè-Vektorpopulation bestätigt (Abb. 1). Die Sterblichkeit stieg progressiv mit dem 2-fachen (76 %), 5-fachen (96 %) und 10-fachen (96 %) der diskriminierenden Konzentration an, überstieg jedoch nicht 98 %, was auf eine hochintensive Deltamethrin-Resistenz hindeutet. Eine Präexposition gegenüber PBO stellte die Deltamethrin-Empfindlichkeit vollständig wieder her (100 % Mortalität), was auf eine Beteiligung von Cytochrom-P450-Monooxygenasen an der Pyrethroidresistenz schließen lässt. Im Gegensatz dazu töteten mit Chlorfenapyr behandelte Flaschen 98 % der Mücken, was darauf hindeutet, dass sie vollständig anfällig für dieses Insektizid sind. Bei den unbehandelten Kontrollen wurde keine Mortalität festgestellt, während PBO allein eine Mortalität von 3 % verursachte.

Mortalität von F1-Nachkommen von im Feld gesammelten Anopheles gambiae sensu lato in Flaschen-Bioassays der Weltgesundheitsorganisation. Ungefähr 100 Mücken wurden jedem Behandlungsarm 60 Minuten lang in vier Chargen zu je 25 Mücken ausgesetzt. Die gestrichelte rote Linie stellt den 98 %-Anfälligkeitsgrenzwert dar und die Fehlerbalken stellen 95 %-KIs dar.

Während des 9-wöchigen Versuchs wurden insgesamt 5967 Mücken in Versuchshütten gesammelt, was einem Durchschnitt von etwa 13 Mücken pro Behandlung und Nacht entspricht (Tabelle 1). Keines der ITNs induzierte eine signifikante Abschreckungswirkung im Vergleich zum unbehandelten Kontrollnetz und der Mückeneintritt stieg bei allen Netztypen nach dem Waschen deutlich an. Alle ITNs führten im Vergleich zur Kontrolle zu einem signifikanten Austritt, mit Ausnahme von PermaNet 2.0 nach 20 Wäschen (36 % vs. 38 %, p = 0,584). Die Ausstiegsrate war bei allen drei ITN-Typen der nächsten Generation sowohl im ungewaschenen Zustand (63–70 %) als auch nach 20 Wäschen (56–61 %) höher als bei PermaNet 2.0 (ungewaschen: 51 %, gewaschen: 36 %). Die Mückenaustrittsraten unterschieden sich nicht signifikant zwischen PermaNet Dual und Interceptor G2 oder PermaNet 3.0, sowohl bei ungewaschenen Netzen als auch bei 20-mal gewaschenen Netzen (p > 0,05). Die Austrittsraten gingen nach dem Waschen bei allen Netztypen außer Interceptor G2 deutlich zurück (67 % vs. 61 %, p = 0,205).

Alle ITNs reduzierten die Blutzufuhr im Vergleich zum unbehandelten Kontrollnetz signifikant, mit Ausnahme von PermaNet 2.0, das 20 Mal gewaschen wurde (57 % vs. 49 %, p = 0,471) (Abb. 2, Tabelle 2). Bei den ungewaschenen Netzen wurde die niedrigste Blutaufnahme mit PermaNet 3.0 im ungewaschenen Zustand beobachtet (13 %), obwohl diese nach dem Waschen deutlich anstieg (30 %, p < 0,001). Interceptor G2 induzierte im Vergleich zu PermaNet Dual sowohl vor dem Waschen (20 % vs. 27 %, p = 0,03) als auch nach dem Waschen (32 % vs. 39 %, p = 0,006) eine geringere Blutzufuhr. Die persönlichen Schutzniveaus waren bei den Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netzen im ungewaschenen Zustand ähnlich (52 % vs. 54 %) und sanken bei beiden Netztypen nach 20 Wäschen erheblich, wenn auch in stärkerem Maße bei PermaNet Dual. Dennoch sorgte PermaNet Dual vor dem Waschen (45 % vs. 21 %) und nach 20 Wäschen (21 % vs. – 17 %) für eine stärkere Hemmung der Bluternährung als PermaNet 2.0. Bei allen ITN-Typen waren die Blutsaugraten bei gewaschenen Netzen signifikant höher als bei ungewaschenen Netzen (p < 0,05).

Blutfütterung wilder, frei fliegender, pyrethroidresistenter Anopheles gambiae sensu lato beim Eindringen in Versuchshütten in Covè im Süden Benins. Balken mit demselben Buchstaben unterscheiden sich laut logistischer Regressionsanalyse auf dem 5 %-Niveau nicht signifikant. Fehlerbalken stellen 95 %-KIs dar.

Sterblichkeit wilder, frei fliegender, pyrethroidresistenter An. gambiae sl mit dem unbehandelten Kontrollnetz betrug 2 % (Abb. 3, Tabelle 3). Unter den ITNs wurde die niedrigste Mückensterblichkeit mit PermaNet 2.0 erreicht (ungewaschen: 23 %, gewaschen: 14 %). PermaNet 3.0 führte sowohl bei ungewaschenen Netzen (56 % vs. 23 %, p < 0,001) als auch bei 20-mal gewaschenen Netzen (30 % vs. 14 %, p < 0,001) zu einer höheren Sterblichkeit als PermaNet 2.0. Die Mortalität verringerte sich nach dem Waschen sowohl mit PermaNet 2.0 (23 % vs. 14 %, p = 0,002) als auch mit PermaNet 3.0 (56 % vs. 30 %, p < 0,001) signifikant. Die Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netze verursachten im Vergleich zu PermaNet 2.0 und PermaNet 3.0 eine signifikant höhere Mückensterblichkeit (76–83 % im ungewaschenen Zustand und 75 % bei beiden Netztypen nach 20 Wäschen) (p < 0,001). Interceptor G2 induzierte im ungewaschenen Zustand eine höhere Vektormortalität als PermaNet Dual (83 % vs. 76 %, p = 0,019), aber eine ähnliche Mortalität nach 20 Wäschen (75 % vs. 75 %, p = 0,865). Während mit Interceptor G2 nach 20 Wäschen ein signifikanter Rückgang der Vektormortalität beobachtet wurde (83 % bis 75 %, p = 0,002), blieben die mit PermaNet Dual erreichten Mortalitätsraten nach dem Waschen ähnlich (76 % vs. 75 %, p = 0,684). ).

Sterblichkeit (72 Stunden) von wildlebenden, frei fliegenden, pyrethroidresistenten Anopheles gambiae sensu lato beim Eindringen in Versuchshütten in Covè im Süden Benins. Balken mit demselben Buchstaben unterscheiden sich laut logistischer Regressionsanalyse auf dem 5 %-Niveau nicht signifikant. Fehlerbalken stellen 95 %-KIs dar.

Gemäß den vorläufigen WHO-Richtlinien, die eine Nichtunterlegenheitsspanne von 0,7 empfehlen, wurde PermaNet Dual hinsichtlich der Mortalität als nicht unterlegen gegenüber Interceptor G2 angesehen, wenn das untere 95 %-Konfidenzintervall (KI) des Odds Ratio, das den Unterschied in der Mortalität beschreibt, größer als 0,7 war und für Bluternährung, wenn der obere 95 %-KI-Schätzwert des Odds Ratio, der den Unterschied in der Bluternährung beschreibt, niedriger als 1,43 war. PermaNet Dual wurde auch auf seine Überlegenheit gegenüber PermaNet 2.0 und PermaNet 3.0 hinsichtlich Mortalität und Bluternährungsergebnissen getestet. Für die Nichtunterlegenheits- und Überlegenheitsbewertungen wurden die Ergebnisse mit ungewaschenen und gewaschenen Netzen zusammengefasst, um eine einzige Wirksamkeitsschätzung über die Lebensdauer des Netzes zu erstellen. Gemäß den Empfehlungen einer kürzlich durchgeführten technischen Konsultation der WHO40 wurde die Mortalität als primärer Endpunkt zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit von PermaNet Dual übernommen, während die Bluternährung als sekundärer Endpunkt zur Unterstützung der programmatischen Entscheidungsfindung einbezogen wurde.

Das Odds Ratio, das den Unterschied zwischen PermaNet Dual und Interceptor G2 beschreibt, betrug 0,878 für die Mortalität (76 % vs. 79 %, 95 %-KI 0,719–1,073) und 1,424 für die Bluternährung (35 % vs. 26 %, 95 %-KI 1,177– 1.723) (Abb. 4 und 5, Tabelle 4). Basierend auf der oben dargelegten Nichtunterlegenheitsspanne war PermaNet Dual dem Interceptor G2 in Bezug auf seine Fähigkeit, Vektormücken abzutöten, nicht unterlegen, nicht jedoch in Bezug auf seine Fähigkeit, die Bluternährung zu verhindern. PermaNet Dual zeigte eine Überlegenheit gegenüber PermaNet 2.0 sowohl hinsichtlich der Vektormortalität (76 % vs. 17 %, p < 0,001) als auch der Bluternährung (35 % vs. 51 %, p < 0,001). PermaNet Dual war PermaNet 3.0 auch hinsichtlich der Auslösung von Vektormortalität überlegen (76 % vs. 41 %, p < 0,001), war jedoch hinsichtlich der Verhinderung der Bluternährung unterlegen (35 % vs. 23 %, p < 0,001). . Detaillierte Ergebnisse der Nichtunterlegenheits- und Überlegenheitsbewertungen sind in Tabelle S1 aufgeführt.

Nichtunterlegenheitsanalyse für die proportionale Mückensterblichkeit in Versuchshütten für PermaNet Dual im Vergleich zu Interceptor G2. Durch blau schattierte Rauten dargestellte Quotenverhältnisse für ungewaschene Netze, gewaschene Netze und gepoolte Analyse. Fehlerbalken stellen 95 %-KIs dar. Die gestrichelte Linie stellt die Nichtunterlegenheitsmarge dar (Odds Ratio = 0,7). Das untere 95 %-KI muss die gestrichelte Linie überschreiten, um die Nichtunterlegenheitskriterien zu erfüllen.

Nichtunterlegenheitsanalyse für die proportionale Mückenblutfütterung in Versuchshütten für PermaNet Dual im Vergleich zu Interceptor G2. Quotenverhältnisse, dargestellt durch rot schattierte Rauten für ungewaschene Netze, gewaschene Netze und gepoolte Analyse. Fehlerbalken stellen 95 %-KIs dar. Die gestrichelte Linie stellt die Nichtunterlegenheitsspanne dar (Odds Ratio = 1,43). Das obere 95 %-KI darf die gestrichelte Linie nicht überschreiten, um die Nicht-Minderwertigkeitskriterien zu erfüllen.

Cone-Bioassay-Ergebnisse mit dem anfälligen An. Gambiae SS Kisumu Stamm- und Tunneltestergebnisse mit dem An. Der Stamm gambiae sl Covè ist in den Abbildungen dargestellt. 6 bzw. 7, detailliertere Ergebnisse finden Sie in den Zusatzinformationen (Tabellen S2 und S3). PermaNet 3.0-Dachproben führten in Kegel-Bioassays zu den höchsten Sterblichkeitsraten (78–97 %). Wie erwartet war die Leistung der Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netze in Zapfen-Bioassays sehr schlecht, was zu einer Mortalität von < 60 % bei allen getesteten ITN-Stücken führte. Daher bestätigen die Ergebnisse erneut, dass Kegel-Bioassays zum Testen von Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs ungeeignet sind.

Mortalität nach 72 Stunden des anfälligen Anopheles gambiae sensu stricto Kisumu-Stamms in ergänzenden Zapfen-Bioassays. Ungefähr 10 Mücken wurden vor und nach dem Hüttenversuch jeweils 3 Minuten lang in zwei 5er-Chargen jedem der 5 Netzstücke ausgesetzt, die aus ungewaschenen und gewaschenen Netzen geschnitten wurden. Fehlerbalken stellen 95 %-KIs dar.

Mortalität nach 72 Stunden (A) und Hemmung der Bluternährung (B) des pyrethroidresistenten Stammes Anopheles gambiae sensu lato Covè in ergänzenden Tunneltests. Ungefähr 100 Mücken wurden über Nacht in einem wiederholten Tunneltest jedem der beiden zufällig ausgewählten Netzstücke aus jedem Behandlungsarm ausgesetzt. Fehlerbalken stellen 95 %-KIs dar.

Die Sterblichkeit im Tunneltest mit dem pyrethroidresistenten Covè-Stamm war bei PermaNet 2.0 am niedrigsten (< 70 %), obwohl sie nach dem Waschen nicht signifikant abnahm (Abb. 6). Im Gegensatz dazu führten ungewaschene und gewaschene Netzstücke beider Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs, die vor und nach dem Hüttenversuch entnommen wurden, zu einer Mortalität von ≥ 98 %. Die Hemmung der Bluternährung war bei allen ITNs hoch (50–93 %). Mit PermaNet Dual wurde die höchste Blutsaughemmung erreicht, die bei allen Netzstücken über 85 % lag und bei ungewaschenen und gewaschenen Stücken vor (88 % vs. 91 %) und nach dem Hüttenversuch (93 % vs. 90 %) ähnlich war.

Der Wirkstoffgehalt aller ungewaschenen ITNs lag innerhalb der von den Herstellern angegebenen Spezifikationen. Die Retention von Deltamethrin nach 20 Wäschen war bei aus PermaNet 2.0 geschnittenen Netzstücken am niedrigsten (17 %) (Tabelle 5). PermaNet 3.0 zeigte eine höhere proportionale Waschretention von Deltamethrin auf der Dachplatte (86 %) im Vergleich zu den Seitenwänden (26 %). Die PBO-Komponente zeigte ein moderates Maß an Waschretention (60 %). Zwischen den Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs zeigte Interceptor G2 eine höhere Waschretention beider Wirkstoffe (87 % für Alpha-Cypermethrin und 65 % für Chlorfenapyr) im Vergleich zu PermaNet Dual (42 % für Deltamethrin und 25 % für Chlorfenapyr). Der Waschbeständigkeitsindex von Chlorfenapyr war daher bei Interceptor G2 (98 %) höher als bei PermaNet Dual (93 %).

Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit und Waschbeständigkeit von PermaNet Dual – einem neuen Deltamethrin-Chlorfenapyr-Netz – gegen eine Pyrethroid-resistente Malaria-Überträgerpopulation in einem experimentellen Hüttenversuch im Süden Benins. PermaNet Dual wurde auf seine Überlegenheit gegenüber WHO-präqualifizierten reinen Pyrethroid-ITNs (PermaNet 2.0) und Pyrethroid-PBO-ITNs (PermaNet 3.0) und auf seine Nichtunterlegenheit gegenüber einem WHO-präqualifizierten Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs (Interceptor G2) mit empirischen Belegen für die öffentliche Gesundheit untersucht Wert.

Die schlechte Leistung von PermaNet 2.0 (< 25 % Sterblichkeit) ist typisch für experimentelle Hüttenversuche, die mit reinen Pyrethroid-Netzen am Standort der Covè-Hütte durchgeführt wurden, und ist auf die hohe Intensität der Pyrethroid-Resistenz zurückzuführen, die in Bioassays mit Anfälligkeitsflaschen in dieser und in früheren Studien nachgewiesen wurde34 ,35. In den Flaschen-Bioassays wurde eine vollständige Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Deltamethrin nach vorheriger PBO-Exposition beobachtet, was auf eine starke Beteiligung der Cytochrom-P450-Monooxygenase-Aktivität an der Deltamethrin-Resistenz in der Covè-Vektorpopulation während des Hüttenversuchs schließen lässt. Frühere Bioassays, die mit wildem An durchgeführt wurden. gambiae sl aus Covè, der verschiedene Pyrethroid-Insektizide einsetzte, führte häufig zu einer teilweisen oder keiner Wiederherstellung der Anfälligkeit gegenüber Pyrethroiden nach vorheriger PBO-Exposition. Diese Variabilität im Ergebnis von Synergisten-Bioassays kann auf Unterschiede in der Art des getesteten Pyrethroid-Insektizids, in den Testmethoden oder auf saisonale Veränderungen in der Vektorpopulation zurückzuführen sein. Trotz der vollständigen Wiederherstellung der Pyrethroid-Anfälligkeit nach PBO-Vorexposition in Flaschen-Bioassays in diesem Hüttenversuch waren die mit PermaNet 3.0 im Vergleich zu PermaNet 2.0 erzielten verbesserten Mückensterblichkeitsraten moderat (17 % gegenüber 40 %) und unterschieden sich nicht erheblich im Vergleich zu dem, was in früheren Hüttenstudien mit dieser Vektorpopulation berichtet wurde20,41. Dieser Befund lässt auf das Vorhandensein komplexerer Verhaltensmechanismen schließen, die möglicherweise den Mückenkontakt mit PermaNet 3.0 verringert haben, was seine Wirksamkeit in den Versuchshütten beeinträchtigt. Weitere Studien zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Grad der Wiederherstellung der Anfälligkeit gegenüber Pyrethroiden, der in PBO-Bioassays vor der Exposition erreicht wurde, und der Wirksamkeit von Pyrethroid-PBO-ITNs wären nützlich.

Beide Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs (PermaNet Dual und Interceptor G2) führten im Vergleich zu den reinen Pyrethroid- und Pyrethroid-PBO-ITNs (PermaNet 2.0) zu einer signifikant höheren Mortalität (75–86 %) wilder, pyrethroidresistenter Malariavektormücken, die in die Versuchshütten eindrangen und PermaNet 3.0). Ähnliche Ergebnisse wurden in parallelen experimentellen Hüttenversuchen mit PermaNet Dual in der Elfenbeinküste erzielt42. Diese überlegene Leistung ist hauptsächlich auf die Anfälligkeit der lokalen Vektorpopulation gegenüber Chlorfenapyr zurückzuführen, wie in Flaschen-Bioassays gezeigt wurde, die während des Versuchs mit wilden Vektormücken aus der Covè-Hüttenstation durchgeführt wurden. Die Ergebnisse bestätigen frühere Ergebnisse mit Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs in experimentellen Hüttenstudien in Benin22,43 und in ganz Afrika23,24,25 sowie aktuelle cRCTs in Benin27 Tansania28 und bekräftigen die Bedeutung dieser innovativen ITN-Technologie für die Verbesserung der Kontrolle des Pyrethroid-resistenten Malariavektors Populationen. PermaNet Dual war Interceptor G2 auch beim primären Endpunkt der Mortalität nicht unterlegen und lieferte damit den notwendigen Beweis dafür, dass der ITN-Kandidat von den jüngsten Richtlinienempfehlungen der WHO für den Einsatz von Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netzen abgedeckt wird29. Studien, die seine entomologische Leistung im Vergleich zu anderen Malaria-Überträgerarten in anderen ökologischen Umgebungen untersuchen, sind im Gange und werden die Beweislage für seinen Einsatz ergänzen. Die kürzliche Präqualifikation von PermaNet Dual durch die WHO44 bietet daher eine zusätzliche Auswahl an wirksamen Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netzen für Vektorkontrollprogramme und bietet Beschaffern die Möglichkeit, die weltweit steigende Nachfrage nach dieser wirksamen dualaktiven ITN-Klasse durch endemische Länder zu decken.

Die experimentelle Hüttenleistung nach 20 Wäschen wird als Indikator für die ITN-Wirksamkeit nach 3 Jahren Feldeinsatz verwendet37. Obwohl die Waschretention von Chlorfenapyr im PermaNet Dual im Vergleich zu Interceptor G2 geringer war, blieb seine Leistung in Versuchshütten nach 20 standardisierten Wäschen unverändert, was zeigt, dass das Netz das Potenzial hat, eine dauerhafte Biowirksamkeit zu demonstrieren. Dieser Befund wurde durch Tunneltests gestützt, die eine hohe Mortalität pyrethroidresistenter Covè-Mücken (> 95 %) mit den beiden Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITNs sowohl vor als auch nach 20 Wäschen zeigten. Allerdings sind weitere Studien zur Überwachung der Leistung von PermaNet Dual nach dem Inverkehrbringen, einschließlich der Bewertung seiner Stoffintegrität, Biowirksamkeit und seines Chemikaliengehalts bei Haushaltsgebrauch über einen Zeitraum von drei Jahren, ratsam.

Während in dieser Studie und in früheren Hüttenstudien und cRCTs eindeutig eine überlegene Leistung von Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netzen im Vergleich zu reinen Pyrethroid- und Pyrethroid-PBO-Netzen gezeigt wurde, sollte darauf geachtet werden, sich nicht zu sehr auf diese eine Klasse von Insektiziden zu verlassen kann schnell zur Entwicklung einer Resistenz gegen Chlorfenapyr führen und schließlich zum Produktversagen führen. Pyrethroid-Chlorfenapyr-Netze sollten idealerweise zusammen mit anderen Insektizidchemikalien oder im Wechsel mit anderen ITN-Typen als Teil einer Insektizidresistenz-Managementstrategie eingesetzt werden, die darauf abzielt, die Selektion von Chlorfenapyr-Resistenzen zu verhindern und die Nutzungsdauer dieser ITN-Klasse zu verlängern.

PermaNet Dual, ein neues Deltamethrin-Chlorfenapyr-ITN, das von Vestergaard Sàrl entwickelt wurde, zeigte in Versuchshütten gegen wilde, frei fliegende Pyrethroid-resistente Tiere eine überlegene Leistung im Vergleich zu einem reinen Pyrethroid-ITN (PermaNet 2.0) und einem Pyrethroid-PBO-ITN (PermaNet 3.0). Ein Gambiae SL in Benin. PermaNet Dual war auch Interceptor G2 nicht unterlegen, einem von der WHO präqualifizierten Pyrethroid-Chlorfenapyr-ITN, das Hinweise auf verbesserte Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit in cRCTs gezeigt hat. Die Aufnahme von PermaNet Dual in die aktuelle WHO-Liste präqualifizierter ITNs stellt eine zusätzliche Option dieser hochwirksamen ITN-Klasse für eine verbesserte Bekämpfung von Malaria dar, die durch pyrethroidresistente Mückenvektoren übertragen wird.

Die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich.

Piperonylbutoxid

Mit Insektiziden behandelte Netze

Langlebige insektizide Netze

Weltgesundheitsorganisation

Präqualifikationsteam

Cluster-randomisierte kontrollierte Studie

Gute Laborpraxis

Entomologisches Forschungszentrum Cotonou

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Ngufor, C. et al. Welche Intervention ist für die Bekämpfung von Malariaüberträgern besser: Insektizidmischung, langlebige insektizide Netze oder Standard-Pyrethroid-Netze in Kombination mit dem Besprühen von Innenräumen? Malar. J. 16(1), 340 (2017).

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

WHO-Präqualifikation von Vektorkontrollprodukten. Produktidentifikation – PermaNet Dual. 2023; Verfügbar unter: https://extranet.who.int/pqweb/vector-control-product/permanet-dual.

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Wir danken Dr. Eleanore Sternberg (vormals Vestergaard Sàrl) und Melinda Hadi von Vestergaard Sàrl für die Bereitstellung der PermaNet-Netze. Wir danken auch den Mitarbeitern von CREC/LSHTM (Renaud Govoetchan, Josias Fagbohoun, Estelle Vigninou, Abel Agbevo usw.) für ihre Unterstützung und Frau Imelda Glele und Danielle Apithy für die administrative und logistische Unterstützung. Besonderer Dank geht an die Reisbauern von Covè für ihre Teilnahme an der Hüttenstudie.

Bei diesem Projekt handelte es sich um eine unabhängige Studie, die durch ein Forschungsstipendium von Vestergaard Sàrl an Corine Ngufor finanziert wurde. Die Finanzierung deckte Forschungskosten und Betriebskosten ab. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerhebung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, Großbritannien

Thomas Syme & Corine Ngufor

Entomologisches Forschungszentrum Cotonou, Cotonou, Benin

Thomas Syme, Boris N'dombidjé, Martial Gbegbo, Damien Todjinou, Victoria Ariori und Corine Ngufor

Pan African Malaria Vector Research Consortium (PAMVERC), Cotonou, Benin

Thomas Syme, Boris N'dombidjé, Martial Gbegbo, Damien Todjinou, Victoria Ariori und Corine Ngufor

Wallonisches Agrarforschungszentrum (CRA-W), Gembloux, Belgien

Patricia De Vos & Olivier Pigeon

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CN entwarf die Studie, akquirierte Fördermittel, überwachte das Projekt und erstellte das endgültige Manuskript. TS überwachte den Hüttenversuch, analysierte die Daten, erstellte die Grafiken und trug zur Erstellung des Manuskripts bei. BN und MG führten den Hüttenversuch und die Labor-Bioassays durch. DT führte die Suszeptibilitäts-Bioassays durch. VA stellte die Einhaltung der Grundsätze der Guten Laborpraxis sicher. OP und PDV führten die chemische Analyse durch. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Thomas Syme oder Corine Ngufor.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Syme, T., N'dombidjé, B., Gbegbo, M. et al. PermaNet Dual, ein neues Deltamethrin-Chlorfenapyr-Mischnetz, zeigt eine verbesserte Wirksamkeit gegen Pyrethroid-resistente Anopheles gambiae sensu lato im Süden Benins. Sci Rep 13, 12232 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39140-3

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Eingegangen: 15. Februar 2023

Angenommen: 20. Juli 2023

Veröffentlicht: 28. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39140-3

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